BỆNH U XƠ THẦN KINH

(Neurofibromatosis)

1. ĐẠI CƯƠNG

Bệnh u xơ thần kinh (Neurofibromatosis-NF) là một rối loạn di đa hệ với biểu hiện của da và thần kinh. Đầu tiên, bệnh được mô tả bởi von Recklinghausen, sau đó vào năm 1981 Riccardi đưa ra đầy đủ các đặc trưng của bệnh. Tùy thuộc vào các gen đột biến và ảnh hưởng lân sàng mà bệnh được chia làm các thể khác nhau từ NF-1 đến NF-7.

NF-1 là thể hay gặp nhất với biểu hiện da rất phong phú. Ngược lại, NF-2 ít gặp hơn, biểu hiện da cũng nghèo nàn hơn nhưng tỉ lệ u của màng não và u của thần kinh thính giác cao hơn, do đó tiên lượng của NF-1 tốt hơn NF-2. Tuy nhiên, một số biến chứng nặng có thể gặp trong NF-1 là mù thứ phát do u thần kinh đệm của dây thần kinh thị giác, khối u của cột sống, vẹo cột sống, dài xương bất thường.

Cả NF-1 và NF-2 gặp với tỉ lệ tương đương nhau giữa hai giới và tất cả các chủng tộc. NF-1 gặp khoảng 1/3000 trẻ mới sinh, NF-2 ít gặp hơn với 1/40.000 trẻ mới sinh.

2. CĂN NGUYÊN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA NF-1

NF-1 là bệnh di truyền trội trên nhễm sắc thể thường. Sự đột biến hay mất hẳn gen NF-1 dẫn đến giảm sản xuất protein neurofibromin có vai trò như một protein ức chế khối u từ đó dẫn đến vô số các đặc điểm lâm sàng.

Biểu hiện của NF-1 là rất đa dạng, các cá nhân giữa các thế hệ trong cùng gia đình có thể bị bệnh lên đến 100%. Do vậy, nếu biểu hiện NF-1 bị bỏ qua giữa các thế hệ có thể do chẩn đoán nhầm hoặc do xuất hiện những đột biếm mới ở thế hệ con cháu.

Gene NF-1 nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, có chiều dài 350kb, bao gồm 59 exon mã hóa cho protein gọi là neurofibromin nặng 327kDa gồm 2818 acid amin. Thể đồng hợp tử của đột biến gen NF1 chưa được báo cáo do có thể đây là đột biến gây chết.

Hầu hết các đột biến NF-1 dẫn đến giảm sản xuất neurofibromin trong tế bào. Đây là nguyên nhân gây ra của hầu hết các biểu hiện lâm sàng của bệnh. Sự xuất hiện của các khối u xơ thần kinh phụ thuộc vào tình trạng không hoạt động của allele NF-1 bình thường của tế bào sinh dưỡng. Neurofibromin được tìm thấy trong nhiều loại tế bào như tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm ít gai và tế bào Schwan không có myelin.

Có nhiều bằng chứng cho rằng neurofibromin như là một yếu tố điều hòa ngược của gen RAS. Nhóm gen RAS mã hóa các protein có vai trò thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và thành thục của tế bào. RAS có thể ở dạng hoạt động (RAS-guanosine triphosphate) và không hoạt động (RAS-guanosine diphosphate). Trong sự chuyển đổi từ dạng hoạt động sang không hoạt động của gen RAS, neurofibromin điều hòa làm giảm ảnh hưởng xuôi dòng của RAS như kích thích sự thành thục, ghi nhớ, sự sinh trưởng và tăng sinh của tế bào. Khi neurofibromin giảm dẫn đến gen RAS tăng cường hoạt động và sinh khối u.

Ngoài ra, sự thiếu hụt neurofibromin của tế bào Schwann làm tiết chất kích thích sự di truyền của tế bào mast từ đó kích thích sản xuất các chất ngoại bào và sinh mạch máu.

3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

3.1. Dát màu cà phê sữa (café-au-lait-spots)

Là các dát sắc tố phẳng, màu cà phê sữa, thường là biểu hiện đầu tiên của NF-1. Thương tổn thường xuất hiện khi mới sinh và tăng lên về kích thước, số lượng khi trẻ lớn lên, đặc biệt trong 2 năm đầu. Các dát này khu trú ở bất kỳ vị trí nào của cơ thể nhưng hiếm khi ở mặt, không liên quan đến vị trí bị u xơ thần kinh.

Mặc dù các đặc điểm hình dạng, bờ và bề mặt của các dát cà phê không có ý nghĩa trong chẩn đoán nhưng thường dát cà phê sữa giới hạn rõ, mịn là điển hình cho NF-1. Những dát không điển hình thường gặp trong hội chứng McCune-Albright có thể gây nhầm lẫn.

Những bệnh nhân có lượng lớn dát cà phê sữa thì thường không bị NF-1 nặng.

Dát màu cà phê sữa là do sự tập trung rất nhiều melanin, melanosome khổng lồ của tế bào sắc tố. Hình ảnh này có thể quan sát được trên mô bệnh học nhưng không phải trường hợp nào cũng có.

3.2. Tàn nhang vùng nếp gấp (intertriginous freckling)

Các dát cà phê sữa kích thước <5mm được gọi là tàn nhang (freckling) và ở bệnh thường. Những tổn thương này không liên quan với ánh sáng mặt trời và được coi là đặc trưng của bệnh NF-1 (dấu hiệu Crowe).

3.3. Các u xơ thần kinh riêng rẽ (discrete neurofibromas)

Các khối u xơ thần kinh chứa tế bào Schwann, tế bào mast, nguyên bào xơ và tế bào biểu mô bao bọc bên ngoài sợi thần kinh. Đây là khối u dây thần kinh lành tính, xuất hiện từng khối riêng rẽ xuất phát từ các sợi thần kinh ngoại biên.

Các khối u xơ thần kinh ở da có thể lồi trên bề mặt da hoặc nằm dưới da. Chúng thường mềm hơn tổ chức liên kết xung quanh, và khi dùng ngón tay ấn nhẹ vào bề mặt khối u thì có cảm giác lõm xuống (button holing).

Các khối u xơ thần kinh dưới da xuất phát từ các sợi thần kinh ngoại biên bao gồm cả dưới da và sâu trong cơ quan nội tạng thường cứng chắc hơn. Nếu các khối u này xuất phát từ các hạch rễ thần kinh cạnh cột sống lưng, chúng có thể chui qua các khe ống thần kinh và chèn ép tủy sống và tạo dấu hiệu quả tạ (dumbbell). Các u xơ thần kinh ở cổ dễ bị nhầm với cấu trúc hạch.

U xơ thần kinh ít xuất hiện ở trể nhỏ, chỉ <20% trẻ em dưới 10 tuổi có các khối u này. Chúng thường bắt đầu xuất hiện khi bệnh nhân đến tuổi dậy thì, phụ nữ trong quá trình mang thai và phát triển kích thước theo thời gian.

Đôi khi bệnh nhân với các khối u xơ này có ngứa, thậm chí ngứa nhiều có thể cần phải dùng kháng histamin.

3.4. Đám rối u xơ thần kinh (plexiform neurofibromas)

Các đám rối u xơ thần kinh về cấu trúc mô học tương tự như các u xơ thần kinh riêng rẽ, lành tính, bao gồm một hoặc nhiều búi u xơ và thường xuất phát từ những dây thần kinh lớn. Chúng tạo cảm giác như búi giun (wormy) khi sờ nắn, hoặc có cảm giác các búi thần kinh dày đặc. Trên bề mặt thường tăng sắc tố hoặc rậm lông.

Hầu hết các đám rối u xơ thần kinh thường xuất hiện ngay khi mới sinh và trở nên rõ ràng trong vài năm đầu đời. Các đám rối này bên ngoài có thể nhìn thấy rõ ràng và có thể dẫn đến biến dạng, mù (do giảm thị lực thứ phát, glaucoma, lồi mắt), hoặc mất chức năng của chân, tay. Ngược lại những đám rối ở ngực và bụng có thể không có biểu hiện bên ngoài nhưng có thể gây xâm lấn, chèn ép các cơ quan bên trong như đường tiết niệu, tiêu hóa, tủy sống.

Các khối u ác tính bao quanh thần kinh ngọai vi thường xất phát từ những đám rối u xơ ở sâu, các khối u này có thể phát triển thầm lặng không có triệu chứng báo trước cho đến khi xuất hiện di căn xa. Do đó, sinh thiết đám rối u xơ là cần thiết nếu tổn thương phát triển nhanh hoặc rối loạn chức năng thần kinh tại chỗ hoặc đau.

3.5. Các khối u dọc dây thần kinh của mắt (optic pathway tumors)

Khoảng 15% trẻ em NF-1 xuất hiện các khối u dọc dây thần kinh của mắt, nữ nhiều hơn nam (2/1), xuất hiện chủ yếu trước 6 tuổi.

Lâm sàng đa dạng: lồi mắt nhanh, giảm thị lực hoặc không có triệu chứng trừ khi khám mắt với các biểu hiện như thiếu hoặc mất các nhú gai hướng tâm, teo dây thần kinh, phù gai thị, lác mắt hoặc rối loạn phân biệt màu. Một yếu tố chỉ điểm đó là tình trạng dậy thì sớm. Vì vậy,cần theo dõi sự tăng trưởng của trẻ hàng năm cũng như sự xuất hiện các đặc tính sinh dục thứ phát để thăm khám nhằm phát hiện sớm khối u.

3.6. Nốt Lisch (Lisch nodules)

Nốt Lisch là u lành tính của tế bào melanin ở mắt, hơi gờ cao, giới hạn rõ, có ở hầu hết các bệnh nhân. Đây là một dấu hiệu đặc trưng của NF-1 và rất có giá trị trong chẩn đoán xác định bệnh. Cần sử dụng đèn khe hẹp để phân biệt các nốt Lisch với các bớt phẳng của mống mắt (không có liên quan đến NF-1). Những nốt này không gây ra bất kỳ suy giảm chức năng thị giác nào cả. Tỉ lệ tìm thấy các nốt này tăng theo tuổi: 30% trẻ <6 tuổi, >90% ở người lớn.

3.7. Tổn thương xương (osseous lesions)

Có 2 đặc điểm tổn thương xương đủ để được xem là tiêu chuẩn chẩn đoán NF-1. Một là sự loạn sản cánh xương bướm dẫn đến sự hình thành kém của sàn hố mắt, có thể đẫn đến lồi mắt do thoát vị của não, màng não vào hố mắt hoặc lõm mắt. Hai là loạn sản xương dài đặc trưng mỏng và cong bẩm sinh. Hay gặp nhất là xương chày ngoài ra còn có xương đùi, xương cánh tay và có thể cả các xương dài khác. Xương méo mó, yếu hoặc gãy xương đặc biệt ở những xương chịu trọng lực, sự gãy xương tiên phát có thể hình thành các sụn và khớp giả.

3.8. Một số thể khác của bệnh u xơ thần kinh

U xơ thần kinh typ 2

Là rối loạn di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể 22 đặc trưng bởi các u tế bào Schwan tiền đình 2 bên và những khối u tế bào Schwan khác (rễ thần kinh tủy sống, dây thần kinh ngoại vi và thần kinh sọ), khối u màng não (trong hộp sọ, trong tủy sống, ống thần kinh mắt), u màng não thất, u thần kinh đệm của hệ thần kinh trung ương và đục thủy tinh thể dưới bao sau ở tuổi vị thành niên.

Tỉ lệ mắc khoảng 1//40.000 trẻ mới sinh. Mặc dù NF-2 ít phổ biến hơn NF-1 nhưng mức độ trầm trọng của nó lớn hơn nhiểu, với tỉ lệ lớn bệnh nhân trở nên điếc và liệt.

Bệnh nhân NF-2 có thể có vài dát cà phê sữa nhưng hiếm khi có trên 6 thương tổn, không có tàn nhang nếp gấp. Đặc trưng tổn thương da của NF-2 là các u tế bào Schwan ở da. Đó là những tổn thương dạng mảng hơi gồ cao, màu tím nhạt, có thể có lông. Các u xơ thần kinh ít gặp hơn nhưng không thể phân biệt với các u xơ trong NF-1.

Tiêu chuẩn chẩn đoán (Manchester): bệnh nhân được chẩn đoán NF-2 khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

  1. U tế bào Schwan tiền đình hai bên.
  2. Có họ hàng cấp 1 bị NF-2 và khối u tế bào Schwan tiền đình 1 bên hoặc 2 khối u trong các khối u sau: u màng não, u tế bào Schwan, u thần kinh đệm, u xơ thần kinh và đục thủy tinh thể dưới bao sau, dạng thấu kính.
  3. Khối u tế bào Schwan tiền đình một bên và 2 khối u trong các khối u sau: u màng não, u tế bào Schwan, u thần kinh đệm, u xơ thần kinh và đục thủy tinh thể dưới bao sau, dạng thấu kính.
  4. Nhiều khối u màng não (từ 2 trở lên) và u tế bào Schwan tiền đình 1 bên và 2 trong các u sau: u tế bào Schwan, u thần kinh đệm, u xơ thần kinh, đục nhân mắt.

– NF-1 thể phân đoạn (Segmental Neurofibromatosis Type 1)

Là một thể của NF-1 với biểu hiện là các dát màu cà phê sữa, tàn nhang và các u xơ thần kinh giới hạn ở một vùng của cơ thể. Nguyên nhân là do đột biến gan NF-1 sau khi thụ thai dẫn đến kiểu hình thể khảm.

4. CẬN LÂM SÀNG

4.1. Xác định gen đột biến

Chẩn đoán NF-1 chủa yếu dựa trên lâm sàng do đó xác định gen NF-1 và trình tự sắp xếp của nó chỉ cần thiết trong một số trường hợp như một biểu hiện lâm sàng như có dát màu cà phê sữa mà lại không cso tiền sử gia đình bị NF-1. Giải trình tự gen có giá trị phát hiện cao, độ nhạy đạt đến 95%. Một số test được dùng để sàng lọc trước sinh khi bố mẹ bị bệnh.

4.2. Sinh thiết tổn thương

Là không cần thiết trừ trường hợp nghi ngờ các đám rối u xơ thần kinh có xu hướng ác tính.

Sinh thiết u xơ thần kinh đơn thuần thấy hình ảnh biệt hóa cao của các nguyên bào sợi và các tế bào hình thoi, hiếm khi thấy các tế bào viêm.

Khi khối u xơ ác tính hóa sẽ thấy có tăng sản tế bào với các tế bào khổng lồ, tăng tỉ lệ nhân chia, tăng sinh và phát triển mạch máu.

4.3. Chẩn đoán hình ảnh

Chụp X quang xương được thực hiệm khi nghi ngờ có tổn thương xương dài, xương sườn, đau xương, các dấu hiệu của chứng cong vẹo cột sống, giúp ích cho chẩn đoán bệnh.

Chụp cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ (MRI) sọ não nhằm phát hiện các khối u của thần kinh thị giác, việc thực hiện các kỹ thuật này vẫn còn là vấn đề tranh cãi. Trước đây người ta cho rằng nên chỉ định CT hoặc MRI thường quy cho tất cả các trẻ em dưới 6 tuổi nhằm phát hiện sớm các khối u của thị giác. Nhưng ngày nay, người ta thấy việc sàng lọc đó không mang lại nhiều ý nghĩa, hơn nữa đứa trẻ phải chịu nhiều ảnh hưởng xấu kèm chi phí đắt đỏ. Do đó, chỉ nên chỉ định các xét nghiệm này khi có triệu chứng nghi ngờ. Cũng tương tự như vậy, việc dùng CT và MRI để sàng lọc phát hiện các đám rối u xơ thần kinh nội tạng là không cần thiết vì cũng không có bất kỳ lợi ích nào trong việc phòng tránh sự phát triển của các đám rối u xơ thần kinh này cũng như những biến chứng về sau của nó, trừ khi những thử nghiệm điều trị hóa chất hiện tại mang lại hiệu quả trong sự kìm hãm phát triển các khối u.

4.4. Xét nghiệm khác

Điện não đồ được chỉ định cho bệnh nhân NF1 có biểu hiện ngất. Bởi vì, các thống kê cho thấy tỉ lệ tổn thương não ở bệnh nhân NF1 cao hơn quần thể chung (chiếm 4-7%).

5. BIẾN CHỨNG

5.1. Biến chứng xương

Chứng cong vẹo cột sống là biến chứng xương phổ biến nhất của NF-1 ảnh hưởng tới 10-30% bệnh nhân. Nguyên nhân có thể do tình trạng loạn sản xương tiên phát hoặc không. Biểu hiện gù, mất đường cong sinh lý, khó vận động cuộc sống, phim X quang cột sống có thể thấy đốt sống hình nêm, lỗ dây thần kinh và ống tủy sống mở rộng. Sự cong cột sống có thể tiến triển nhanh đòi hỏi phải phẫu thuật, đây là phẫu thuật đặc biệt phức tạp. Bởi vì, sự cong của cột sống theo nhiều chiều, chất lượng xương kém, nguy cơ tổn thương tủy sống và rễ các dây thần kinh và các khối u xơ thần kinh trong và ngoài tủy sống. Cần sành lọc phát hiện sớm biến chứng này đề có những can thiệp thích hợp.

Quá phát của xương ở trẻ NF-1 có thể khu trú và thường ở vùng không có khối u xơ thần kinh. Sự phát triển quá mức này có thể chỉ ở từng ngón tay hoặc có thể rộng hơn như bàn tay hoặc một chi nhưng sự phát triển phì đại một bên thường không gặp.

5.2. Ung thư

Có những bằng chứng cho thấy NF-1 làm tăng nguy cơ ung thư. Các khối u ác tính quanh các thần kinh ngoại biên xuất hiện hầu như từ đám rối u xơ thần kinh tồn tại trước đó. Tỉ lệ nguy cơ phát triển ung thư này dao động khoảng 13%. Bác sĩ cần chú ý phát hiện sớm các triệu chứng chỉ điểm của khối u như sự phát triển nhanh, rối loạn hoặc đau mà không giải thích được.

U tế bào ưa crom ác tính thấy ở 11,5% bệnh nhân và thường có di căn xa.

Tăng nguy cơ bệnh bạch cầu (leukemia) dòng tủy mạn tính và dòng nguyên bào lympho cấp tính ở trẻ em NF-1.

Các khối u khác cũng xuất hiện ở tỉ lệ cao hơn ở người lớn bị NF-1 như u tuyến tiết somatostatin ở tá tràng ruột, u mô đệm của dày ruột.

5.3. Bệnh lý mạch máu

Bệnh nhân NF-1 có thể có những ảnh hưởng đến bệnh lý mạch máu chủ yếu là bệnh lý của động mạch bao gồm chứng hẹp động mạch thận với tăng huyết áp, nhồi máu não, phình mạch chảy máu và đau cách hồi ở chi. Bệnh lý mạch này không liên quan đến sự chèn ép.

5.4. Giảm khả năng học tập và trí thông minh

Mặc dù, bệnh nhân NF-1 có chỉ số IQ trung bình chỉ giảm 5-10 điểm so với người bình thường và không có sự khác nhau giữa anh chị em ruột. Tuy nhiên, suy giảm khả năng học tập là khá phổ biến, khoảng 30-60%. Các khiếm khuyết về học tập là suốt đời và có thể ảnh hưởng đến chức năng ở người lớn . Nhiều trẻ bị NF-1 cũng giảm khả năng chú ý và kiểm soát các xung đột và có thể được chẩn đoán là giảm chú ý hoặc rối loạn tăng động, gây trở ngại cho việc học tập và thực hành trong nhà trường. Sử dụng các thuốc kích thích có thể có hiệu quả.

(Tài liệu được biên soạn bởi PGS.TS. Nguyễn Văn Thường)