BỆNH AMYLOID

(Amyloidosis)

1. ĐẠI CƯƠNG

Amyloidosis là thuật ngữ chỉ một nhóm bệnh do sự lắng đọng ngoại bào (extracellular) của các chất giống tinh bột hay còn gọi là các chất dạng bột (amyloid) gây nên. Tùy theo loại myloid và vị trí lắng đọng mà chúng có thể gây nên các bệnh lý khác nhau ở da, tim, gan, thần kinh, tiêu hóa, thận,… Hậu quả của hiện tượng lắng đọng này là gây nên rối loạn chức năng các cơ quan và có thể gây tử vong.

Từ “amyloid” được Rudolf Virchow sử dụng lần đầu tiên năm 1854 khi ông nhận thấy chất này nhuộm iodin thì bắt màu xanh giống như tinh bột. Sau này, người ta xác định amyloid là tập hợp của các protein bị ngập xoắn tạo thành các mảng protein có cấu trúc bất tử lớn gọi là các oligomer. Sau đó, các oligomer tập hợp lại thành các amyloid. Cho đến nay, người ta đã biết được trên 25 loại protein tiền thân( procusor protein) và polypeptide khác nhau tạo nên các sợi amyloid và liên quan đến hơn 20 loại bệnh lý khác nhau.

Amyloidosis là một bệnh lý hiếm gặp, tỉ lệ mắc chính xác chưa rõ. Đa số nghiên cứu cho thấy bệnh không có liên quan đến chung tộc, nghề nghiệp, các yếu tố môi trường. Một số thống kê cho thấy bệnh gặp nhiều hơn ở nam giới, ít gặp dưới 40 tuổi. Trong các thể hệ thống thì thể AL (thể Ig chuỗi nhẹ) là hay gặp nhất, chiếm khoảng 60%. Ở Mỹ, ước tính hàng năm có khoảng 1500 đến 2500 trường hợp mới mắc amyloidosis hệ thốngg thể AL, trong đó 1/5 thuộc bệnh lý đa u tủy xương. Amyliosis khu trú (localized amuliodosis) chiếm ít hơn 10% tổng số bệnh nhân được chẩn đoán. Những thể di truyền là khá hiếm gặp và hầu hết là trên nhiễm sắc thể thường.

2. PHÂN LOẠI

Amyloidosis có thể được phân loại dựa trên lâm sàng hoặc theo bản chất sinh hóa của mỗi loại protein tiền thân.

– Theo lâm sàng:

+ Amyloidosis hệ thống: amyliod theo tuần hoàn đến các cơ quan khác nhau trong cơ thể gây nên bệnh lý ở nhiều cơ quan hệ thống. Thể này thường nặng, tỉ lệ tử vong cao, thời gian sống ngắn, thườn không quá 13 tháng kể từ khi phát bệnh.

  • Thể nguyên phát: bệnh rối loạn tương bào, đa u tủy xương.
  • Thể thứ phát: viêm, nhiễm trùng mạn tính, ung thư.
  • Thể có tính chất gia đình: sốt Địa Trung Hải có tính gia đình…

+ Amyloidosis khu trú: amyloid lắng đọng giới hạn ở một cơ quan nào đó, hay gặp lần nhất là da, có thể ở cơ quan nội tiết, não.

  • Da: nguyên phát và thứ phát
  • Nội tiết: ung thư tuyến giáp, tụy, đái tháo đường…
  • Não: bệnh Alzheimer

– Theo bản chất của protein tiền nhân: có khảong trên 25 loại protein tiền nhân của các amyloid khác nhau. Bằng dưới đây thống kê một số bệnh hay gặp.

Một số thể amyloidosis sổ biến

ThểViết tắtProtein tiền nhânNơi tổng hợpLâm sàng

Thể lg chuỗi nhẹ (immunoglobulin light chain amyloidosis)

AL

Chuỗi nhẹ đơn dòng

Tương bào, tủy sống

Tiên phát, gặp 10-15% bệnh nhân đa u tủy xương

Tổn thương tim, thận, gan, tiêu hóa, thần kinh ngoại biên, thần kinh tự chủ, da và mô mềm

Thể phản ứng (reactive amyloidosis) AA Serum amyloid A GanThứ phát sau viêm, nhiễm trùng mạn, ung thư

Tổn thương thận, tiêu hóa, gan lách, thần kinh tự chủ

Thế hệ thống ở người già (senile systemic amyloisis) SSA Transthyretin tuýt hoang dã Gan >90%Liên quan tuổi (nam, >65 tuổi)

Tổn thương tim tiên phát

Thể TTR (transthyretin amyloisis) ATTR Biến thể Transthyretin, >100 gen đột gen Gan >90%Di truyền

Tổn thương thần kinh ngoại vi, tự chủ, màng não mềm, mắt, hiếm tổn thương thận

Thể fibrinogen (fibrinogen myloisis) AFibBiến thể Fibrinogen chuỗi α GanDi truyền

Tổn thương thận

Thể apolipoprotein A1 (apolipoprotein A1 amyloisis) Apo A1 Biến thể apolipoprotein A1 Gan, ruộtDi truyền

Tổn thương tim, gan, thận, da, thanh quản, tinh hoàn

3. CĂN NGUYÊN VÀ SINH BỆNH HỌC

Amyloidosis là nhóm bệnh được cho là do di truyền và mắc phải. Tuy nhiên, sinh bệnh học của bệnh vẫn còn nhiều điều chưa được sáng tỏ. Có nhiều giả thuyết về quá trình hình thành các sợi amyloid từ các proten tiền nhân. Người ta cho rằng có nhiều yếu tố khác nhau như di truyền, môi trường, rối loạn chuyển hóa, nhiễm trùng mạn tính,… có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của amyloidosis.

Qua nhiều nghiên cứu invitro và invivo, các nhà nghiên cứu cho rằng: dưới tác dụng của các yếu tố nói trên, các protein bị lỗi cuộn gấp cùng với tác dụng của proteinase trở thành những mảnh protein có cấu trúc bất thường và không tan trong nước. Các protein này tương tác với các chất như glycosaminoglycan (GAGs), serum amyloid P (SAP) tạo nen các mảnh protein ổn định và dính với nhau thành các oligomer- đây là các tiền amyloid (pre-amyloid). Sau đó các oligomer tiếp tục kết hợp với nhau để tạo thành các sợi amyloid, chất này lắng đọng ở ngoại bào của các tổ chức cơ quan và gây nên nhiều bệnh lý khác nhau như Lichen amyloid (bệnh khu trú), Alzheimer (bệnh hệ thống),…

Đối với amyloidosis AL hệ thống, protein tiền thân là chuỗi nhẹ Immunoglobulin đơn dòng. Bệnh có thể liên quan với tình trạng rối loạn của tế bào B đơn dòng.

Amyloidosis AA hệ thống là biến chứng của các rối loạn liên quan với đáp ứng pha cấp, tình trạng viêm mạn, nhiễm trùng, ung thư… 60% bệnh nhân có biểu hiện viêm khớp, các bệnh lý nền có thể như viêm khớp vảy nến, ly thượng bì bọng nước, ung thư tế bào đáy, loét da mạn tính, hội chứng sốt mùa di truyền,… Các sợi amyloid có nguồn gốc là các mảng giáng hóa của protein amyloid A huyết thanh (serum amyloid A-SAA). Nồng độ huyết tương cao, lâu dài của SAA là điều kiện tiên quyết cho sự xuất hiện của bệnh amyloid AA nhưng tại sao bệnh chỉ xuất hiện với tỉ lệ nhỏ các trường hợp vẫn là điều chưa rõ.

Amyloidosis thể di truyền ngoài bệnh đa thần kinh có tính chất gia đình (familial amyloid polyneuropathy) do đột biến gen TTR (transthyretin). Còn các thể amyloid hệ thống di truyền khác liên quan đến đột biến apolipoproteins A1 và A2, fibrinogen A chuỗi α, gelsolin, và lysozyme.

Amyloidosis khu trú là kết quả của sự sản xuất tại chỗ các sợi amyloid từ các protein tiền thân. Phần lớn các sợi lắng đọng thuộc protein tuýt AL và triệu chứng xuất hiện hầu hết ở mắt, da, hệ hô hấp và niệu sinh dục. Lắng đọng amyloid khu trú trong vài trường hợp hiếm có thể có biểu hiện hệ thống, tuy nhiên tiến triển từ thể khu trú sang hệ thống là rất hiếm gặp. Trong amyloidosis thể dát và lichen amyloid, các sợi amyloid lắng đọng có nguồn gốc từ keratin được giải phóng từ các tế bào sừng chết theo chương trình.

4. LÂM SÀNG

4.1. Tổn thương cơ quan

Amyloidosis thường có biểu hiện lâm sàng ở nhiều cơ quan trong cơ thể, do vậy một bệnh nhân cần được sự thăm khám và kiểm tra của nhiêù chuyên ngành như tim, thận, thần kinh,… Điểm quan trọng nhất trong tiếp cận bệnh đối với bác sĩ da liễu là xác định liệu rằng bệnh nhân có biểu hiện hệ thống hay chỉ có tổn thương da đơn thuần vì hầu hết bệnh nhân thể hệ thống được phát hiện ở giai đoạn muộn khi đã có tổn thương các cơ quan.

4.1.1. Da và mô mềm

Biểu hiện da và mô mềm trong amyloidosis thể AL rất có ý nghĩa để chẩn đoán bệnh với chứng lưỡi to và xuất huyết quanh cổ mắt, đặc biệt khi kèm theo tổn thương các cơ quan khác.

Các thể amyloidosis da được đặc trưng bởi các dát, sẩn dày sừng, tăng sắc tố phân bố ở những vị trí đặc trưng nhưu vai, lưng, mặt duỗi của cẳng chân, cẳng tay.

4.1.2. Tổn thương thận

Là cơ quan hay bị tổn thương nhất trong amyloidosis hệ thống thể AL, và thể thứ phát tuy nhiên hiếm gặp trong các thể di truyền do đột biến gen TTR.

Tổn thương hay gặp nhất là protein niệu và hội chứng thận hư, tăng huyết áp, suy thận mạn. Ngoài ra, có thể gặp chứng tăng ure máu hay phù mà không có suy tim, đây là những dấu hiệu chỉ điểm để tìm tổn thương thận.

4.1.3. Tổn thương tim

Sự lắng đọng amyloid ở tim gây nên dày thất và dẫn đến suy tim. Suy tim sung huyết tiến triển kèm với dày thành thất và không có giãn buồng thất là đặc trưng của tổn thương tim trong amyloidosis thể AL. Tế bào cơ tim có thể bị tổn thương hoặc hủy hoại dẫn đến giảm điện áp trên điện tâm đồ. Tổn thương tim luôn có trong amyloidosis người già, thường gặp trong amyloidosis thể TTR và không bao giờ thấy trong amyloidosis thể thứ phát. Một số trường hợp bệnh có thể gây rối loạn nhịp tim.

4.1.4. Tôn thương hệ thần kinh

Mặc dù ít gặp hơn tổn thương thận và tim nhưng bệnh lý thần kinh lại là vấn đề đáng chú ý trong amyloidosis. Đôi khi, nó là biểu hiện chính của amyloidosis hệ thống thể AL và là một trong những đặc trưng của amyloidosis thể gia đình. Amyloidosis thể gia đình đặc trưng bởi bệnh lý thần kinh ngoại biên kèm với bệnh lý của thần kinh tự chủ gây ỉa chảy, hạ huyết áp tư thế, rối loạn chức năng cương dương ở nam giới.

4.1.5. Gan và hệ tiêu hóa

Tổn thương gan khá phổ biến trong amyloidosis hệ thống thể AL và AA nhưng không gặp trong thể gia đình có liên quan đến TTR. Hầu hết, tổn thương gan không có triệu chứng, tuy nhiên có thể thấy gan to. Thông thường, enzym alkaline phosphatase tăng mức độ trung bình trong khi đó các transaminase bình thường hoặc gần như bình thường. Bilirubin máu tăng là một dấu hiệu xấu và báo trước tình trạng suy gan. Biểu hiện amyloidosis ở gan hiếm khi xảy ra đơn độc và thường kèm với thương tổn ở các cơ quan khác. Các biểu hiện tiêu hóa thường gặp là ỉa chay do rối loạn thần kinh tự chủ ở ruột, mất cảm giác ngon miệng, khó ăn do lưỡi bị phì đại gây giảm cân, đôi khi gặp xuất huyết tiêu hóa.

4.1.6. Phổi

Lắng đọng amyloid gặp ở những trường hợp khám nghiệm từ thi bệnh nhân amyloidosis người già và thể AL, tuy nhiên hiếm khi thấy có biểu hiện trong thời gian sống. Đôi khi, trong thể AL có thể gặp tình trạng rối loạn thông khí hạn chế. Tràn dịch màng phổi khá thường gặp ở những bệnh nhân amyloidosis suy tim sung huyết. Tuy nhiên tràn dịch màng phổi nhiều, tái phát không tương xứng với mức độ suy tim là dấu hiệu chỉ điểm cho amyloidosis ở phổi.

4.1.7. Tuyến nội tiết

Tăng nồng độ TSH rất thường gặp trong amyloidosis thể AL nhưng tình trạng suy giáp thì lại hiếm gặp. Sự thâm nhiễm amyloid ở thượng thận thường thấy khi khám nghiệm những bệnh nhân tử vong nhưng tình trạng suy thượng thận thì hầu như không bao giờ có.

4.2. Thể lâm sàng

4.2.1. Amyloidosis hệ thống thể AL

Là bệnh thường gặp nhất và chiếm đến 60% tổng số amyloidosis hệ thống, phần lớn đi kèm bệnh lý của tương bào đơn dòng. Trong đó khoảng 15% kết hợp với đa u tủy xương và trên 80% kết hợp với bệnh gama đơn dòng lành tính.

Thường gặp ở bệnh nhân trên 50 tuổi nhưng cũng có thể gặp ở người trẻ tuổi.

– Tổ thương da: biểu hiện đặc trưng với chứng lưỡi to, xuất huyết ở vị trí bất kì nhưng thường gặp là tụ máu quanh ổ mắt, các dát xuất huyết ở vùng râu, nửa người trên. Một số tổn thương da khác có thể gặp như màng, sẩn xanthom, dày sừng, tăng sắc tố; hiếm gặp tổn thương xơ cứng bì, rụng tóc, loạn dưỡng móng, bọng nước xuất huyết, căng. Thâm nhiễm lan tỏa amyloid ở da là nguyên nhân của hiện tượng dày da kèm với mất nếp nhăn ở mặt và có thể gây hạn chế mở miệng.

– Tổn thương cơ quan khác: biểu hiện lâm sàng đa dạng vì có thể gặp tổn thương ở bất kì cơ quan nào trừ não.

– Mặc dù amyloidosis thường biểu hiện đặc trưng bằng tổn thương da và các cơ quan nhưng nhiều trường hợp chỉ có các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, sút cân.

Tổn thương cơ quan trong  Amyloidosis hệ thống thể AL

Cơ quan Lâm sàng
Tiêu hóa Sụt cân

Xuất huyết tiêu hóa

Rối loạn nhu động ruột

ThậnProtein niệu

Tăng huyết áp

Suy thận mạn

Tim Bệnh cơ tim hạn chế

Loạn nhịp

Suy tim tiến triểm

GanGan to

Suy gan

Thần kinh ngoại viHội chứng ống cổ tay
Thần kinh thực vậtHạ huyết áp tư thế

Liệt dương

Hệ liên võngLách to

Hạch to

Nội tiếtSuy tuyến thượng thận

 

4.2.2. Amyloidosis hệ thống thể AA

Bệnh có thể xuất hiện ở bất cứ thời điểm nào từ tuổi vị thành niên đến cao tuổi, ở Anh tuổi trung bình là 48 tuổi, bệnh thường nhẹ hơn ở nam giới.

Bệnh có liên quan chặt chẽ và được xem là biến chứng của các tình trạng viêm. 95% bệnh nhân đã được chẩn đoán các bệnh lý viêm mạn tính trước đó như viêm khớp dạng thấp, nhiễm trùng mạn tính,… Mặc dù bệnh có thể tiến triển rất nhanh nhưng thời gian ẩn từ khi có biểu hiện của các bệnh lý viêm mạn đến triệu chứng của amyloidosis khoảng 20 năm.

Bệnh thường có biểu hiện protein niệu, theo sau đó là rối loạn chức năng thận tiến triển, thường kém với triệu chứng thận hư. Lách to cũng là một biểu hiện thường gặp trong khi gan to chỉ được phát triển ở 10% bệnh nhân. Các biểu hiện khác hiếm gặp là bệnh lý tim mạch, bệnh lý thần kinh ngoại biên và thần kinh tự chủ.

4.2.3. Amyloidosis hệ thống thể gia đình

Biểu hiện thay đổi tùy thuộc vào đột biến và loại protein. Với amyloidosis thể TTR hay gặp bệnh lý thần kinh tự chủ và/hoặc thần kinh ngoại vi, tổn thương tim mạch cũng khá phổ biến. Với amyloidosis thể Apolipoprotein-A1 ít gặp bệnh lý thần kinh hơn. Với biểu hiện tổn thương da có thể gặp những dát xuất huyết trong amyloidosis thể Lysozym hay các mảng thâm nhiễm màu vàng, tổn thương giống gai đen trong thể Apolipoprotein-A1.

4.2.4. Amyloidosis khu trú ở da

– Amyloidosis AL khu trú da: biểu hiện giống thể AL hệ thống như không có tổn thương cơ quan khác ngoài da. Các tổn thương có thể một hoặc nhiều vị trí, thương gặp là xanthoma, nodule hoặc sẩn không đau, dát xuất huyết, chảy máu, phù nề tại chỗ, có thể kèm ngứa hoặc đau.

– Amyloidosis thể dát và lichen amyloid: là biến thể có chung cơ chế bệnh học là các sợi amyloid có nguồn gốc từ keratin hình thành sau khi các tế bào sừng bị tổn thương hoặc chết theo chương trình. Căn nguyên thường do tự phát hoặc liên quan đến cọ xát, một số trường hợp thấy liên quan với bệnh mô liên kết (xơ gan mật tiên phát, lupus ban đỏ hệ thống).

+ Amyloidosis thể dát thường ở vùng lưng trên và mặt duỗi các chi. Lâm sàng là các dát màu nâu nhạt, phân bố theo kiểu lượn sóng thường kèm ngứa nhiều. Có thể tập trung thành mảng lớn. Gặp nhiều ở nữ hơn nam, thường khởi phát ở trẻ nhỏ, phổ biến hơn ở Nam và Trung Mỹ, Trung Đông, người châu Á không phải Trung Quốc. Lắng đọng amyloid thường ở nhú trung bì.

+ Lichen amyloid là thể phổ biến nhất của amyloidosis da ở người Trung Quốc và chủ yếu gặp ở người lớn. Lâm sàng đặc trưng bởi nhiều sẩn màu nâu bẩn riêng rẽ kèm ngứa, chúng có thể kết hợp tạo thành mảng màu nâu xám, vị trí thường gặp ở mặt duỗi của chi dưới, mặc dù có thể gặp ở mặt duỗi của tay,lưng. Mô bệnh học cho thấy sự lắng đọng của amyloid rất giống như trong amyloid thể dát nhưng thường rộng hơn và thường kèm theo quá sản của lớp gai và dày sừng.

– Một số thể amyloidosis khác như thể vùng hậu môn với các dát tăng sắc tố và dày sừng tỏa ra từ hậu môn hay thể cục (nodule) với nudule đơn độc hoặc nhiều, có kích thước khác nhau trung bình vài cm thường ở vùng mặt, thân mình và chi…

5. CẬN LÂM SÀNG

5.1. Các xét nghiệm chung

Tất cả các bệnh nhân nên được đánh giá toàn bộ chức năng gan, thận, tim bao gồm các xét nghiệm về máu, định lượng protein niệu, độ thanh thải của creatinin, siêu âm và điện tim.

Tìm dấu hiệu của bệnh lý tương bào bằng xét nghiệm điện di nước tiểu, huyết thanh và cố định miễn dịch.

Nếu trong trường hợp nghi ngờ amyloidosis hệ thống thể AL thì sinh thiết tủy là bắt buộc.

Trường hợp có sẵn, xét nghiệm huyết thanh phát hiện sợi protein tiền thân như chuỗi nhẹ Ig tiền thân trong thể AL và SAA trong thể AA rất có giá trị.

5.2. Các xét nghiệm đặc hiệu

Mô bệnh học:

Amyloidosis thể dát lắng đọng amyloid ở nhú trung bì. Với thể lichen, amyloid cũng lắng đọng ở trung bì nhưng với mức độ nhiều hơn, rộng và sâu hơn, có thể thấy lắng đọng ở hạ bì và thành mạch kèm theo dày sừng và tăng gai.

Khi nhuộm đỏ Congo, amyloid bắt màu lưỡng chiết quang đỏ-xanh khi quan sát dưới ánh sáng phân cực. Tuy nhiên, đây không hẳn là test nhạy vì đòi hỏi phải có lắng đọng một lượng amyloid đủ lớn, lát cắt đủ độ dài, kỹ thuật nhộm chính xác, quá trình đọc chuẩn và người đọc có kinh nghiệm.

Trên kính hiển vi điện tử, sợi amyloid có đường kính khoảng 10 nm, thẳng, không phân nhánh, cứng và chiều dài không xác định và bao gồm cả những sợi xoắn.

Khi mô bệnh học chẩn đoán lắng đọng amyloid, cần xác định loại protein dựa vào hóa mô miễn dịch.

– Phân tích gen tìm đột biến ở những thể gia đình.

– Ghi hình phóng xạ SAP giúp đánh giá vị trí và mức độ lắng đọng của amyloid tại các cơ quan nội tạng (trừ tim) từ đó đánh giá được độ nặng, tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh.

6. TIÊN LƯỢNG

Mặc dù ngày nay có nhiều bước tiến trong việc điều trị kéo dài thêm thời gian sống nhưng tiên lượng của amyloidosis hệ thống là xấu.

Amyloidosis hệ thống thể AL: tiên lượng đặc biệt kém vì chẩn đoán thường ở giai đoạn muộn khi bệnh nhân đã có những tổn thương của thần kinh và/hoặc nội tạng rõ ràng. Tỉ lệ sống thêm 5 năm khoảng 10% và 10 năm khoảng 5%. Nguyên nhân tử vong thường do suy tim, ure huyết cao, suy thần kinh tự chủ.

Amyloidosis hệ thống thể AA: tiên lượng phụ thuộc vào rối loạn chức năng thận như thế nào ở thời điểm chẩn đoán và việc kiểm soát bệnh lý nền viêm mạn tính.

Amyloidosis thể gia đình: trong thể bệnh lý đa thần kinh gia đình thời gian sống hơn thêm là từ 10 đến 15 năm khi không có ghép gan. Bệnh nhân tử vong do bệnh lý thần kinh hoặc bệnh cơ tim tiến triển. Trong những thể di truyền khác, cả suy thận và suy gan đều là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong, nhưng thời gian tiến triển đến suy cơ quan ở giai đoạn cuối thì rất thay đổi.

Amyloidosis khu trú da: chỉ giới hạn ở tổn thương da và không có liên quan bất kì gây tử vong.

(Tài liệu được biên soạn bởi PGS.TS.Nguyễn Văn Thường)