RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA PORPHIRIN

(Porphyrias)

1. ĐẠI CƯƠNG

Rối loạn chuyển hóa (RLCH) porphyrin nằm trong số các bệnh phức tạp nhất của con người. Bệnh là kết quả của mất chức năng của một số enzym đăhc biệt trong quá trình sinh tổng hợp hem, phương tiện mang và vận chuyển oxy (giống như hemoglobin và myoglobin). Ba thể RLCH porphyrin hay gặp nhất là PCT (porphyria cutanea tarda; RLCH porphyrin da muộn), AIP (acute intermittent porphyria: RLCH porphyrin cấp tính từng cơn) và EPP (erythropoietic protoporphyria: RLCH protoporphyrin hồng cầu).

2. CĂN NGUYÊN/ SINH BỆNH HỌC

– Các bước chính trong con đường sinh tổng hợp porphyrin – hem tương ứng với ít nhất 8 typ khác nhau trong RLCH porphyrin. Tất cả các gen mã hóa các enzym trong quá trình tổng hợp hem đã được tìm thấy, cho phép chẩn đoán chính xác cơ sở phân tử và gen học:

– δ-Aminolevulinic acid (ALA) được tạo thành từ glycin và succinyl coenzym A (ScoA) dưới sự xúc tác của enzym ALA synthase trong ty thể. Hai đơn phân của ALA khử mùi dưới tác dụng của ALA dehydratase tạo thành monopyrrole porphoilinogen (PBG).

– 4 phân tử của PBG được chuyển bằng enzym khử amin PGB deaminase thành chuỗi tetrapyrrole, hydroxymethylbilane, có thể tạo vòng tự phát thành dạng uroporphyrinogen (UROGEN I).

– 4 nhóm acetyl của UROGEN I liên tiếp khử carboxy nhờ enzym UROGEN decarboxylase thành coproporphyrinogen (COPROGEN I).

– Hydroxymethylbilane cũng có thể chuyển thành UROGEN III nhờ enzym UROGEN III synthase. Trong phản ứng này, một monopyrrole gọi là “flipped over” mất tính liên tục chuỗi bên.

– Nhóm acetyl của UROGEN III liên tiếp mất carboxy nhờ enzym UROGEN decaroxylase thành COPROGEN III.

– COPROGEN III vào trong ti thể và được chuyển thành protoporphyrinogen (PROTOGEN IX) nhờ enzym COPROGEN oxidase, loại oxy hóa khử carboxy muỗi nhóm propionyl.

– PROTOGEN IX chuyển thành protoporphyrin (PROTO IX) nhờ enzym oxy hóa PROTOGEN oxidase. PROTO IX chuyển thành hem nhờ ferrochelatase, enzym xúc tác gắn sắt hóa trị II vào phân tử.

EnzymTổ chứcBiểu hiện bệnh liên quan đến thiếu enym
Enzym tổng hợp δ-aminolevulinic acid (ALA) Gan, thận, nguyên bào sợi và lympho Tăng hoạt động trong AIP, HCP, VP
Enzym khử nước ALA Hồng cầu, gan, thậnGiảm trong nhiễm độc, giảm trong RLCH porphyrin do thiếu enzym khử nước của ALA
Khử amin của porphobilinogenHồng cầu, gan, thận, nguyên bào sợi, lympho và tế bào màng ốiGiảm trong AIP
Enzym tổng hợp uroporphyrinogen IIIHồng cầu và nguyên bào sợiGiảm trong CEP
Enzym khử cacbon của uroporphyrinogenHồng cầu và ganGiảm trong PCT (đơn lẻ và gia đình) và HEP
Enzym oxy hóa coproporphyrinogenNguyên bào sợi, lympho và ganGiảm trong HCP
Enzym oxy hóa protoporphyrinogenGan và nguyên bào sợiGiảm trong VP
FerrochelataseTủy xương và nguyên bào sợiGiảm trong EPP và nhiễm độc
AIP: acute intermittent porphyria (RLCH porphyrin cấp tính từng cơn)

CEP: congenital erythropoietic porphyria (RLCH porphyria hồng cầu bẩm sinh)

EPP: erythropoietic protoporphyria (RLCH protoporphyrin hồng cầu)

HCP: hereditary coproporphyria (RLCH coproporphyrin di truyền)

HEP: hepatoerythropoietic porphyria (RLCH porphyrin liên quan đến gan và hồng cầu)

PCT: porphyria cutanea tarda (RLCH porphyrin da muộn)

VP: variegate porphyria (RLCH porphyrin lốm đốm)

Phân loại RLCH porphyrin:

– Theo vị trí đầu tiên của enzym đặc trưng bị thiếu: chia 2 thể là thể hồng cầu và thể gan.

– Theo biểu hiện lâm sàng ở da: chia 2 thể là có và không có biểu hiện da.

– Theo mức độ bệnh: chia 2 thể là cấp và không cấp tính.

Như vậy, các bệnh nhân có biểu hiện ưu tiên về bệnh da có thể có tổn thương thần kinh nội tạng nguy hiểm đến tính mạng. Phân loại gần đây nhất được sử dụng xếp VP và HCP vào nhóm RLCH porphyrin có tổn thương thần kinh – da bởi vì bệnh nhân có bệnh này có thể có cả hai tổn thương ở da và thần kinh nội tạng. Ba thể RLCH porphyrin hay gặp nhất là PCT, AIP và EPP.

Sinh bệnh học của tổn thương thần kinh nội tạng và triệu chứng của RLCH porphyrin cấp tính.

Hai thể RLCH porphyrin tương đồng là AIP và RLCH porphyrin do thiếu enzym khử nước ALA không có biểu hiện ở da. Trong các thể này, rối loạn chức năng enzym động sớm trong sinh tổng hợp hem và chất nền của chúng không gây nhiễm độc ánh sáng tiền porphyrin. Tuy nhiên, bệnh nhân thể AIP và thể RLCH porphyrin do thiếu enzym khử nước ALA giống như VP và HCP có thể biểu hiện tổn thương thần kinh nội tạng cấp tính gây đe dọa tính mạng. Cơ chế bệnh học chính xác của tổn thương này chưa được hiểu rõ, có thể do các tiền porphyrin ALA và PBG tiết ra ồ ạt từ gan trong suốt đợt cấp gây ngộ độc thần kinh và do thiếu hem trong tổ chức thần kinh. Trong đó, hệ thần kinh tự động và ngoại vi đặc biệt dễ bị tổn thương với porphyrin và tiền porphyrin. RLCH porphyrin cấp tính có thể bị kích thích bởi nhiều yếu tố bên ngoài, đặc biệt trong ngộ độc thuốc nhóm porphyrin, cồn ethanol, thay đổi hormon, giảm nhiệt lượng ở người ăn kiêng hoặc không vận động.

Sinh lý bệnh của biểu hiện da và các triệu chứng trong RLCH porphyrin không cấp tính.

Hầu hết các biểu hiện da trong RLCH porphyrin không cấp tính là nhạy cảm ánh nắng. Người ta quan sát ở bệnh nhân có các rối loạn nặng (PCT, EPP, CEP, HEP) cso thể gặp tổn thương da và thần kinh nội tạng giống các thể VP và HCP. Điều kiện thiết yếu của nhạy cảm ánh nắng trong RLCH porphyrin là tăng tỉ lệ porphyrin trong huyết thanh và tổ chức. Một điểm rất quan trọng phải ghi nhớ rằng porphyrin găn kim loại (ví dụ hem hoặc ferrous protoporphyrin (PROTO) không phát huỳnh quang và không nhạy cảm ánh sáng. Porphyrin bị “chelate hóa” với các á kim loại như Mn2+, Co2+, hoặc Zn2+ (ví dụ chlorophyll, zinc PROTO) cũng không phát huỳnh quang. Tuy nhiên, porphyrin có kim loại tự do (ví dụ uroporphyrin (URO), coproporphyrin (COPRO), PROTO)) trong dung dịch acid sẽ hấp thu phần lớn ở bước sóng 400-410 nm (Soret band); chúng cũng hấp thụ 4 băng khác với mức độ thấp hơn giữa bước sóng 500-700 nm. Biểu hiện của porphyrin trên băng quang phổ Soret dẫn đến phát xạ huỳnh quang giữa bước sóng 550-680 nm. Cũng cần lưu ý rằng có nhiều tế bào và các yếu tố hòa tan có khả năng gây nhạy cảm ánh sáng gióng như trên. Ngoài ra, RLCH porphyrin cũng có thể gây ra do hóa chất, thuốc, tan máu, thiếu máu thiếu sắt, suy thận, ứ mật, bệnh gan và xuất huyết dạ dày, ruột.

Về cơ năng, bệnh nhân thể porphyrin hồng cầu thường có các biểu hiện đau ngứa và bỏng rát khi ra ngoài trời nắng và một trời gian sau đó. Biểu hiện sớm của tăng nhạy cảm ánh nắng ở bệnh nhân EPP là việc thời gian xuất hiện các biểu hiện nhạy cảm với ánh nắng giảm dần từ ngày này qua ngày khác. Nguyên nhân còn chưa rõ, nhưng một giả thiết được đặt ra là do việc sửa chữa các tổn thương trên da do porphyrin. Triệu chứng chủ quan này đáng chú ý là trong các bệnh nhân bị RLCH porphyrin mạn tính do gan như PCT và VP. Mặc dù có một số thông tin về sinh bệnh học của nhạy cảm ánh nắng và thay đổi đa dạng cứng bì trong rối loạn chuyển hóa porphyrin mạn tính do gan, nguyên nhân của thay đổi sắc tố và rậm lông vẫn chưa được giải thích.

Các yếu tố tăng tổn thương da trong RLCH porphyrin

– Ánh sáng mặt trời, đặc biệt ánh sáng xanh và đỏ (380-760 nm)

– Các chất oxy hóa (1O2, O2.-, H2O2,.OH)

– Tế bào

+ Hồng cầu

+ Tế bào mast

+ Bạch cầu đa nhân

+ Nguyên bào sợi

– Các chất trung gian hòa tan

+ Hệ thống bổ thể

+ Yếu tố tiểu cầu XIII

+ The eicosanoids

+ Chất nền protein có kim loại

3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Tóm tắt các biểu hiện của RLCH porphyrin cấp tính

AIPVPHCPADP
Đồng nghĩaRLCH porphyrin Thụy ĐiểnRLCH porphyrin hỗn hợp,

RLCH porphyrin Bắc Phi,

RLCH protocoproporphyrin di truyền, PCT di truyền

RLCH coproporphyrin tự phátRLCH porphyrin liên quan đếm chì
Quy luật di truyềnGen trội NST thườngGen trội NST thườngGen trội NST thườngGen lặn NST thường
Tuổi khởi phát10-40 tuổi, hiếm khi trước dậy thì Thường giữa tuổi 15 và 30 Mọi tuổi Khởi phát sớm và muộn đã được ghi nhận
Tỉ lệ1,5/100000, hay gặp hơn ở Scandinavia và Lapland Thường gặp ở Bắc Phi (3/1000), hiếm ở các nơi khác Hiếm (dưới 50 ca) Không
Nhạy cảm ánh sáng KhôngVừa đến nặng với đa dạng tủy bệnh nhân, tương tự như PCT Rất hiếm Không
Phản ứng da (vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời)

Không

Bọng nước và mụn nước, trợt da, vảy tiết, milia, sẹo, rậm lông, giống như PCT

Thường rất nhạy

Không

 

RLCH porphyrin cấp tính bao gồm AIP, VP, HCP, và RLCH porphyrin do thiếu enzym khử nước của ALA hoặc RLCH porphyrin liên quan đến chì. Mặc dù AIP là thẻ hay gặp nhất trong các RLCH porphyrin cấp tính trên thế giới, ở một số nước, các thể cấp tính khác có thể gặp nhiều hơn, ví dụ như ở Chile và Nam Phi hay gặp VP. Bên cạnh triệu chứng thần kinh nội tạng, các trường hợp VP và HCP cũng có thể gặp biểu hiện da, bao gồm tăng nhạy cảm ánh sáng, da dễ tổn thương bất thường và tổn thương bọng nước ở các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, trợt da, sẹo mẵn tính và thay đổi sắc tố sau viêm. Như vậy, VP và HCP cũng được coi như RLCH porphyrin có biểu hiện thần kinh, phân biệt với AIP và thiếu enzym khử nước của ALA, là những thể không có phối hợp với bất thường về da.

Rối loạn porphyrin cấp tính có thể biểu hiện nhiều triệu chứng và dâu hiệu rải rác, bao gồm đau bụng dữ dội, nôn, rối loạn điện giải đồ (giảm natri máu), táo bón, tim nhịp nhanh, tăng huyết áp, đau yếu cơ, cơn động kinh, liệt nhẹ chi trên – chi dưới, liệt nửa người và rất đa dạng các triệu chứng thần kinh tâm thần khác. Có vô số biểu hiện lâm sàng dễ nhầm với các bệnh khác, gây khó khăn trong chẩn đoán xác định phù hợp với hầu hết các triệu chứng lâm sàng đặc biệt bởi vì RLCH porphyrin là một rối loạn hiếm gặp. Chẩn đoán đúng lúc đợt RLCH porphyrin cấp có thể cứu sống bệnh nhân bởi vì các biến chứng nặng có thể gây chết nếu không nhận ra và điều trị kịp thời. Ví dụ, ở bệnh nhân có cơn đau bụng cấp, điều trị giảm đau có thể làm tổn thương trầm trọng hơn. Đau bụng lan tỏa có thể nhầm với viêm ruột thừa cấp, viêm túi thừa hoặc rối loạn dạ dày ruột, là những bệnh cần đến can thiệp ngoại khoa. Sau khi dùng một vài loại thuốc (ví dụ barbiturate) hoặc trong suốt thời gian gây mê, có thể gây ra đợt cấp sau đó. Một biến chứng đặc trưng nữa là yếu cơ. Biến chứng này có thể từ liệt một nhóm cơ nhỏ đến liệt mềm nhiều cơ lớn kết quả là liệt hai chi dưới và tổn thương đến cơ hô hấp. Các biểu hiện này có thể phối hợp với mất cảm giác nặng và teo cơ. Trong một số ca, liệt nửa người có thể tiến triển nhanh và có thể biểu hiện thần kinh trung tương hoặc phát triển như hội chứng giống Guillain-Barre.

Tóm tắt các biểu hiện của RLCH porphyrin không cấp tính

PCTEPPCEPHEP
Đồng nghĩa Triệu chứng RLCH porphyrin, RLCH porphyrin tại gan mắc phải, RLCH porphyrin hóa chấtRLCH porphyrin hồng cầu, RLCH protoporphyrinBệnh Günther, RLCH porphyrin tại gan bẩm sinh, RLCH uroporphyrin hồng cầuRLCH porphyrin tại hồng cầu-gan
Quy luật di truyềnGen trội NST thường khoảng 20% số bệnh nhân, các cơ chế mắc phải khácGen trội NST thườngGen lặn NST thườngGen lặn NST thường
Tuổi khởi phátThường ở tuổi 30-40, hiếm khi trước dậy thì Trẻ nhỏ (1-4 tuổi); khởi phát muộn rất hiếmThường ở tuổi vị thành niên hoặc năm đầu đờiTrẻ nhỏ, trước 2 tuổi
Tỉ lện mắc bệnhGặp nhiều nhất trong các RLCH porphyrin trên thế giớiGặp nhiều thứ 2 trong các RLCH porphyrin có tổn thương daRất hiếm (dưới 200 ca)Vô cùng hiếm (dưới 20 ca)n
Nhạy cảm ánh sángVừa đến nặng tùy trường hợp; không thể phân biệt được với RLCH porphyrin lốm đốmNhẹ đến nặng; khởi phát ngay lập tức (trong vài phút); tùy theo từng cá nhânNặng đến rất nặngNặng
Phản ứng da (ở vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời)Mụn nước và bọng nước, trợt da, vảy, milia, sẹo, rậm lông, không thể phân biệt với RLCH porphyrin lốm đốmPhù, đát đỏ, mảng sẩn phù; rất hiếm có bọng nước, da dày, sẹo màu sápMụn nước và bọng nước, trợt da, rậm lông, tăng nhiễm melanin, khiếm khuyếtMụn nước và bọng nước, trợt da, vảy tiết, milia, sẹo, rậm lông, khiếm khuyết

 

Những bệnh nhân thuộc thể không cấp tính đều cso biểu hiện ưu tiên ở ngoài da, trên vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Biểu hiện da bao gồm nhạy cảm ánh sáng tuwfnhej đến nặng, tăng sự nhạy cảm da, bọng nước, mụn nước, bỏng và cảm giác châm chích, phù, ngứa, rậm lông, sẹo, tăng sắc tố và thay đổi dạng cứng bì từ nhẹ đến nặng.

4. XÉT NGHIỆM

Đo lường các tiền chất porphyrin ALA, PBG trong máu, cũng như các porphyrin trong nước tiểu, huyết tương, hồng cầu và phân rất quan trọng trong việc chẩn đoán các thể RLCH porphyrin khác nhau. Tuy nhiên, việc sơ bộ khu trú thể RLCH porphyrin cấp tính hay mạn tính giúp nhanh chóng xác định các xét nghiệm cần thiết.

Đối với nhóm nghi ngờ RLCH porphyrin cấp tính:

– Loại trừ nhanh chóng các bệnh nhân nặng bằng xác định PBG cao bất thường trong nước tiểu.

– Tiếp theo, nếu PBG cao bất thường trong nước tiểu, nên xét nghiệm mẫu nước tiểu tại chỗ và mẫu máu, huyết tương, phân để phân biệt, AIP, HCP và VP.

Đối với nhóm nghi ngờ bọng nước RLCH porphyrin:

– Định lượng tổng porphyrin huyết tương: porphyrin huyết tương luôn tăng ở bệnh nhân bọng nước do RLCH porphyrin giai đoạn hoạt động.

– Tiếp theo, định lượng porphyrin nước tiểu, phân, huyết thanh, hồng cầu để phân biệt các thể PCT, HCP, VP, HEP, CEP.

Gía trị bình thường của porphyrin và tiền porphyrin trong cơ chế

Porphyrin hoặc tiền chấtNước tiểu (µg/24h)Hồng cầu (µg/100ml các tế bào)Huyết tương (µg/100ml)Phân (µg/g trọng lượng khô)
ALA<400015-23
PBG<1500
URO<400-0,20-210-15
COPRO<2800-0,20-110-15
PROTOKhông có <900-20-20
X-PorphyrinKhông có Không có Không cóVết
ISOCOPROKhông cóKhông cóKhông có
nmol/ngàyNmol/dlNmol/dlNmol/g trọng lượng khô
ALA 8,8*1031,1-1,8*102
PBG4,6*104
URO<4024
COPRO<28046
PORTO02850,5134

 

Biểu hiện hóa sinh của RLCH porphyrin

Nhóm Máu Phân Nước tiểu
URO hồng cầuCOPRO

bạch cầu

PORTO

bạch cầu

Huyết tươngUROCOPROPROTOMàuALAPBGUROCOPRO
Hồng cầu
CEP+++++++++++URO

COPRO

+++++Hồng/đỏNN++++++
EPPNN/+++++PROTON++++/+++NNNNN
Gan
AIP LNNNNN/+N/+N/+Đỏ/ đục +/++++/++++NN/+
AIP ANNNNN/+N/+N/+Đỏ/ đục++/++++++/++++++++++
VP LNNNNN+++++++NNNNN
VP ANNNN+++++++Hồng/đỏ++/+++++/+++++++++
PCT

L

NNNURO+++ISOCOPRO+++Hồng/đỏNN++++++

 

Nhóm Máu Phân Nước tiểu
URO hồng cầuCOPRO

bạch cầu

PORTO

bạch cầu

Huyết tươngUROCOPROPROTOMàuALAPBGUROCOPRO

 

HC L NNNN++++++N/+NN/+N/+NN
HC ANNNN++++N/+Đỏ++/N++/N++++++
HPN+/-++++URONISOCOPRONHồng/đỏ+++ISOCOPRO
ALANN++ALA

COPRO

PROTO

N++?+++N+++

 

Có thể định lượng các enzym đặc hiệu hoạt động trong hồng cầu, lympho hoặc nguyên bào sợi ở bệnh nhân và các thành viên trong gia đình. Kỹ thuật phân tử hiện nay đưa ra chẩn đoán chính xác hầu hết các thông tin về cơ sở và tách chiết DNA từ máu ngoại vi bằng phương pháp khuếch đại gen và tự động sắp xếp DNA. Xa hơn nữa, các phương pháp này cho phép phân tích chi tiết gen và chức năng của nó, đưa ra các lời khuyên di truyền cho các cá nhân và thành viên trong gia đình của họ.

5. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH

RLCH porphyrin cấp tính mức độ nặng được xác định trong các trường hợp PBG niệu cao bất thường (không cần mẫu nước tiểu 24h). Xét nghiệm porphyrin niệu cũng định hướng chẩn đoán trong các thể khác:

– Thể ADP: ALA niệu tăng, PBG niệu về bình thường.

– HCP và VPL tổng porphyrin niệu cao trong khi ALA và PBG bình thường.

RLCH porphyrin không cấp tính: xét nghiệm porphyrin niệu, phân, huyết tương và hồng cầu giúp định hướng chẩn đoán các thể.

RLCH porphyrin da không có bọng nước (EPP và XLP) được chẩn đoán bằng các đo tổng protoporphyrin hồng cầu và chứng minh được rằng nồng độ cao chủ yếu là các protoporphyrin gắn kim loại. Porphyrin niệu bình thường.

Tuy nhiên, RLCH porphyrin biểu hiện rất đa dạng với nhiều thể lâm sàng và cận lâm sàng phối hợp gây khó khăn trong chẩn đoán xác định, đặc biệt là thể RLCH porphyrin cấp tính. Biểu hiện lâm sàng và triệu chứng đa dạng ở các bệnh nhân khác nhau và thay đổi ở cũng một bệnh nhân trong các thời điểm khác nhau. Phân tích hóa sinh porphyrin và tiền porphyrin trong nước tiểu và/hoặc phân cũng có thể khó nhận định kết quả. Phương pháp này và phương pháp định lượng enzym hoạt động trong nguyên bào sợi hoặc lympho đều không chính xác và thường không có giá trị, không nhận biết được các bệnh nhân mang gen lặn không có biểu hiện lâm sàng. Nhận ra các thể im lặng trong gia đình bệnh nhân có RLCH porphyrin cấp là bước đầu tiên và quan trọng nhất nằm dự phòng đợt cấp ảnh hưởng đến tính mạng bệnh nhân. Chỉ một chẩn đoán DNA đặt ra, bệnh nhân và người nhà có thể được tư vấn về gen và cảnh báo để tránh các yếu tố nguy cơ. Trong các thể cấp tính ảnh hưởng đến sự sống của bệnh nhân, chẩn đoán gen học có ý nghĩa quan trọng cho phép bác sĩ bắt đầu điều trị ngay khi cần. Trong nhiều thể RLCH porphyrin, điều này có thể gây hậu quả khôn lường. Trong RLCH porphyrin kép, kết quả xét nghiệm có thể chỉ ra đồng thời thiếu 2 enzym trong con đường tổng hợp hem, trên cùng một bệnh nhân hoặc cùng một gia đình.

6. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

RLCH porphyrin cấp tính cần chẩn đoán phân biệt với tất cả các trường hợp bệnh lý thần kinh nội tạng như đau bụng, nôn, táo bón, bệnh lý thần kinh cơ, liệt cơ hô hấp. Phổ biến nhất trong số đó là đau bụng.

RLCH porphyrin mạn tính cần chẩn đoán phân biệt với các biểu hiện bọng nước, nhạy cảm ánh sáng.

(Tài liệu được biên soạn bởi BS. Vũ Nguyệt Minh)