PEMPHIGUS THỂ Á U

(Pemphigus paraneoplastic hay PNP)

1. ĐẠI CƯƠNG

Đây là một bệnh da bỏng nước, xuất hiện trên bệnh cảnh một u tân sinh, có thể lành hay ác tính, thường gặp nhất là u lympho không Hodgkin, sarcoma, thymoma, u của Castleman.

Bệnh được mô tả lần đầu bởi Anhalt và cộng sự từ năm 1990. Tác giả đã mô tả 5 trường hợp có khối u tân sinh kềm theo có loét miệng, bọng nước trên da. Là bệnh rất hiếm, tỉ lệ chính xác của pemphigus á u chưa rõ. Theo thống kê, trong năm 2010, đã có 450 trường hợp được báo cáo trong y văn. Người ta thấy có mối liên quan giữa  pemphigus á u với HLA II DRBI 03 và HLA – Cw 14 (ở các bệnh nhân Trung Quốc).

Không giống các hình thái khác của pemphigus, pemphigus á u gây tổn thương đến hệ thống các cơ quan. Vì thế, thuật ngữ “hội chứng u tân sinh tự miễn nhiều cơ quan” (Paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome), viết tắt là “PAMS” thích hợp cho bệnh này hơn các tên khác.

Bệnh không rõ chủng tộc. Nam giới bị ảnh hưởng nhiều hơn so với nữ giới. Bệnh gặp ở tuổi từ 7 – 83 tuổi, nhưng gặp nhiều hơn ở tuổi từ 45 -70 tuổi, cũng có thể xuất hiện ở trẻ em và thanh thiếu niên.

2. SINH BỆNH HỌC

Pemphigus á u là một rối loạn tự miễn, bắt đầu từ hiện tượng quá sản của khối u ở bên trong. Các kháng nguyên của khối u được cho là kích thích cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào đưa đến việc hình thành bọng nước trong niêm mạc và biểu mô khác. Cơ quan bên trong ảnh hưởng nhiều nhất là hệ tiêu hóa, hệ hô hấp. Phần lớn bệnh nhân có liên quan đến khối u ác tính, thường là rối loạn tăng sinh lympho bào, nhưng cũng có báo cáo bệnh xuất hiện trên các khối u lành tính. Các khối u tăng sinh bao gồm u lympho không Hodgkin, bệnh bạch huyết dòng lympho bào mạn tính, bệnh Castleman, thymoma, Waldenström macroglobulinemia, Hodgkin lymphoma, các loại ung thư biểu mô, sarcoma và u hắc tố ác tính. Truyền huyết thanh thụ động của pemphigus á u vào chuột mới sinh đã chứng minh được các tự kháng thể gây bệnh.

Các nghiên cứu về miễn dịch cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra do tự kháng thể kháng plakins, một họ mới của protein nằm trên mảng bám của cầu nối nguyên sinh chất (desmosomes) và hemidesmosomes, bao gồm: envoplakin (210-kd), periplakin (190-kd), kháng nguyên pemphigoid I (BPAg1)(230-kd), desmoplakin I (250-kd), desmoplakin II (210-kd), plectin (500-kd) và alpha2-macroglobulin-1 (170-kd). Bệnh cũng có thể biểu hiện kháng thể với các kháng nguyên của pemphigus vulgaris (desmoglein 3, 130-kd) và pemphigus foliaceus (desmoglein 1, 160-kd), cũng như một số loại khác.

Nguyên nhân khiến cơ thể sản xuất ra các tự kháng thể chống lại các protein của da ở trên vẫn chưa rõ ràng. Giả thuyết rằng các khối u đã tạo ra protein bất thường và là đích của hệ miễn dịch của cơ chế, tạo ra hiện tượng miễn dịch chéo với các protein của da. Thành phần của các tự kháng nguyên rất đa dạng nên hình ảnh lâm sàng của bệnh rất phong phú. Hiện tượng ly gai xảy ra ở lớp gai, bọng nước ở lớp đáy. Miễn dịch huỳnh quang thấy IgG và C3 lắng đọng thành dải ở cả màng đáy và gian bào.

U lành hay ác                                                   

U chứa plakin

Rối loạn điều hòa cytokin

Tổng hợp tự KT IgG kháng dsg 3

Gắn với dsg 3 trên màng tế bào thượng bì

Tạo ra tiêu gai, vỡ màng tế bào

Bộc lộ protein họ plakin

Tạo ra tự KT IgG kháng plankin

Tự KT kháng plankin vào tế bào gắn với KN đích

(desmoplakin I&II, envoplakin, periplankin, BP 230)

Thâm nhiễm tế bào viêm

Tăng tiêu gai và hoại tử tế bào thượng bì

Tạo bọng nước

Sơ đồ mô hình sinh bệnh học của PNP

3. LÂM SÀNG

         Tổn thương lâm sàng của PNP rất khác nhau, bệnh có thể biểu hiện tương tự như 5 bệnh sau:

          – Pemphigus: các bọng nước nhăn, nông.

          – Pemphigoid: bọng nước căng, nổi trên nền da đỏ.

          – Hồng ban đa dạng: tổn thương da nặng, nhiều hình thái; có/không kèm tổn thương niêm mạc.

          – Hội chứng chống lại/bệnh ghép chống lại (Graft-vs-host disease like): tổn thương dạng lichen lan tỏa kèm tổn thương niêm mạc nặng.

          – Lichen phẳng: các sẩn bóng, có vảy, hình đa giác.

          Tổn thương niêm mạc: tổn thương sớm nhất và thường gặp nhất trong pemphigus á u là các vết loét miệng đau, lâu lành. Trên các bệnh nhân có tổn thương da thì tất cả đều có tổn thương niêm mạc miệng. Tuy nhiên một số bệnh nhân chỉ có tổn thương ở miệng. Các vết trợt của pemphigus á u có thể ở bất cứ chỗ nào trong miệng bao gồm cả miệng, môi, lợi và lưỡi, thực quản, họng, khí phế quản, mũi hầu.

          Các tổn thương niêm mạc miệng có thể tương tự như hội chứng Stevens-Johnson. Khác với pemphigus vulgaris cso tổn thương niêm mạc miệng rời rạc, thì trong pemphigus á u có xu hướng lan tỏa hơn. Ngoài niêm mạc miệng, bệnh có thể ảnh hưởng đến các vùng niêm mạc khác nhau như kết mạc, niêm mạc sinh dục âm đạo, môi lớn, môi bé, dương vật.

         Tổn thương da: là rất khác nhau. Có thể thấy các ban đỏ lan tỏa, mụn nước, bọng nước, sẩn, mảng vảy, đỏ da toàn thân bong vảy, trợt hoặc loét. Các ban đỏ có thể là dát, mày đay hoặc đa dạng. Ban đầu có thể là ban đỏ, sau đó thành bọng nước là loét.

          Dấu hiệu Nicolsky (+). Các sẩn da có thể tương tự như lichen phẳng.

          Nghiên cứu gần đây về các yếu tố tiên lượng của pemphigus á u cho thấy sự hiện diện của hồng ban đa dạng như báo trước một tiên lượng xấu hơn, đặc biệt trên tiêu bản sinh thiết thấy có hoại tử của tế bào biểu mô sừng và tổn thương da và niêm mạc nặng.

          Các tổn thương khác ngoài da: là các tổn thương của niêm mạc đường tiêu hóa và hô hấp và là nguyên nhân đáng kể gây tử vong. Tổn thương của phổi bao gồm: bệnh phổi tắc nghẽn và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, có thể gây tử vong. Các dấu hiệu của tổn thương phổi nhiều khi rất kín đáo. Trên lâm sàng, bệnh nhân thấy khó thở nhưng trên phim chụp X quang có thể bình thường. Tuy nhiên, các test thử chức năng phổi thường cho thấy ảnh hưởng nghiêm trọng.

           Bệnh cảnh các u tân sinh, có thể lành hoặc ác tính. Khoảng 2/3 trường hợp, bệnh da xuất hiện đồng thời với khối u và 1/3 trường hợp còn lại, u tân sinh được phát hiện sau tổn thương da và niêm mạc.

           Tân suất u tân sinh xuất hiện theo tỉ lệ giảm dần: lymphoma không Hodgkin, bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính, u của Castleman, u tuyến ức (lành và ác tính), hiếm gặp sarcoma biệt hóa, bệnh macroglobulin huyết của Waldenstrom, sarcoma sợi viêm, bronchogenic squamous cell carcinoma, round-cell liposarcoma, bệnh Hodgkin và u lympho tế bào T.

            Người ta thấy rằng, điều trị các bệnh ác tính tiềm ẩn không ngăn chặn sự tiến triển của pemphigus á u. Trường hợp bệnh phát triển trên khối u lành tính thì sẽ cải thiện đáng kể khi các khối u được cắt bỏ, do giảm sản xuất tự kháng thể.

4. CẬN LÂM SÀNG

          – Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp: thấy lắng đọng IgG có/không kèm bổ thể ở khoảng gian bào, có thể lắng đọng cả IgG, IgM. Một số bệnh nhân có lắng đọng dạng hạt/dạng dải có bổ thể, IgG và/hoặc IgM dọc theo màng đáy. Có sự kết hợp của lắng đọng tại cả gian bào và màng đáy và là chứng cứ để chẩn đoán pemphigus  á u.

           – Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp: bệnh nhân thường có hiệu giá kháng thể cao chống lại cả gian bào và màng đáy. Những bệnh nhân có hiệu giá kháng thể thấp thường chỉ thể hiện sự lắng đọng tại gian bào và có hình ảnh lâm sàng giống hệt với pemphigus vulgaris.

           MDHQGT trên biểu mô bàng quang chuột cho thấy độ đặc hiệu của kháng thể lưu hành trên bệnh nhân pemphigus á u là 83%; độ nhạy khoảng 75 – 86% tùy theo nghiên cứu.

            – Immunoprecipitation và immunoblotting: cho thấy kháng thể chống lại envoplakin và periplankin hoặc alpha2-macroglobulin-1 là test nhạy cảm nhất đối với pemphigus paraneoplastic.             – Mô bệnh học: hình ảnh rất thay đổi, phản ánh hình ảnh đa dạng trên lâm sàng. Tổn thương là bọng nước thường gặp nhất. Tổn thương da và miệng thường có hoại tử thượng bì, ly gai trên lớp đáy, dị sừng các tế bào biểu mô (dyskeratotic), viêm xảy ra rất sớm. Hiện tượng dị sừng là một dấu hiệu đặc trưng mô học của pemphigus á u, được thấy trong tất cả các lớp của thượng bì, đặc biệt rõ ở vùng có hiện tượng ly gai. Đó cũng là chứng cứ để chẩn đoán pemphigus á u.

Thay đổi ở trung bì: thâm nhiễm phần lớn là các lympho bào quanh mạch máu. Trong giai đoạn sớm, phù nề trung bì lông, trong khi giai đoạn muộn là xơ hóa nhẹ.

Tổn thương ở dạ dày: khi có tổn thương rất nặng cũng chỉ thấy ổ loét.

(Tài liệu được biên soạn bởi PGS.TS.Trần Lan Anh)