HỘI CHỨNG STEVEN JOHNSON VÀ LYELL

( Steven Johnson syndrome and Lyell syndrome )

1. ĐẠI CƯƠNG

Hội chứng Stevens Johnson ( Stevens – Johnson Syndrome – SJS ) và Lyell hay còn gọi là hoại tử thượng bì nhiễm độc ( Toxic epidermal necrolysis – TEN ) là một phản ứng nặng của da và niêm mạc, nguyên nhân phổ biến nhất là do thuốc, đặc trưng bởi tình trạng hoại tử lan tỏa và mất thượng bì.

Hiện nay, hội chứng Stevens – Johnson và Lyell được coi là hai thể trong các giai đoạn diễn biến của cùng một bệnh và được phân biệt dựa trên độ nặng và phần trăm diện tích bề mặt cơ thể có tổn thương da bị hoại tử và mất thượng bì.

Hội chứng Stevens – Johnson ít nặng hơn và diện tích da hoại tử < 10% diện tích bề mặt cơ thể. Tổn thương niêm mạc gặp > 90% bệnh nhân và hầu như là từ hai vị trí trở lên ( mắt, miệng và sinh dục).

Hội chứng Lyell nặng hơn và có > 30% diện tích da cơ thể bị hoại tử thượng bì. Tổn thương niêm mạc gặp ở hầu hết các bệnh nhân và tình trạng thường nặng nề hơn.

Thể hỗn hợp giữa hội chứng Stevens – Johnson và Lyell khi bệnh nhân có diện tích da bị hoại tử từ 10 – 30%.

Ước lượng tỷ lệ mắc mới cho cả hội chứng Stevens – Johnson, Lyell và thể hỗn hợp khoảng từ 2 – 7/ 1.000.000 người mỗi năm. Trong đó, hội chứng Stevens – Johnson phổ biến hơn và cao gấp 3 lần so với hội chứng Lyell. Một báo cáo ở Mỹ từ năm 1980 đến 1984 tỷ lệ mới mắc hội chứng Stevens – Johnson là 2,6 – 7,1/1.000.000 dân. Tỷ lệ mới mắc của hội chứng Lyell ước chung trên toàn thế giới khoảng 0,4 – 1,3/ 1.000.000 dân.

Tỷ lệ mới mắc của cả hội chứng Stevens – Johnson và Lyell cao hơn khoảng 100 lần ở người nhiễm HIV so với dân số chung.

Hai hội chứng này có thể gặp ở bất ký lứa tuổi nào và thường nữ nhiều hơn nam với tỷ lệ nam/ nữ là 0,6; gặp ở các chủng tộc khác nhau khắp trên thế giới nhưng ưu thế liên quan đến HLA ở một số thuốc gây dị ứng.

Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân hội chứng Stevens – Johnson và Lyell cao khoảng 25% với 10% hội chứng Stevens – Johnson và > 30% ở hội chứng Lyell.

2. NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

2.1. Nguyên nhân và các yếu tố liên quan nguy cơ

Có nhiểu nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây hội chứng Stevens – Johnson và Lyell như thuốc, tình trạng nhiễm khuẩn, yếu tố vật lý, liên quan gen…

2.1.1. Nguyên nhân

Thuốc

Đây là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng Stevens – Johnson và Lyell ở cả người lớn và trẻ em. Nguy cơ gây bệnh trong khoảng 8 tuần từ khi dùng thuốc. Do đó, những thuốc sử dụng trong thời gian dài thường không  phải là nguyên nhân và có tới khoảng 20 – 25% các trường hợp thậm chí là cao hơn ở trẻ em, không thể xác định rõ thuốc gây dị ứng.

Các thuốc liên quan gây hội chứng Stevens – Johnson và Lyell

Các thuốc liên quan rõ ràng

Allopurinol, Carbamazepin, Lamotrigin, Meloxicam, nevirapin, Phenobarbital, primidon, Phenytoin, fosphenytoin, Pioxicam, tenoxicam, Sulfadiazin, sulfadoxin, sulfamethoxazol, sulfasalazin.

Các thuốc có liên quan yếu hơn

Amifostin, Amoxicillin, ampicillin, Azithromycin, clarithromycin, erythromcin, Cefadroxil, cefixim, ceftriaxon, cefuroxim, Ciprofloxacin, levofloxacin, pefloxacin, Diclofenac, Doxycyclin, Etoricoxib, Metamizol, Oxcarbazepin, Pipemidic acid, Rifampicin.

Các thuốc thường gây dị ứng trong hai hội chứng này là allopurinol, thuốc chống co giật nhân thơm, kháng sinh nhóm sulfonamides, lamotrigine ( chống động kinh), nevirapin ( kháng virus), và hạ sốt giảm đau không steriod nhóm dẫn xuất Oxicam. Ở trẻ em, các thuốc phổ biến nhất liên quan đến hai hội chứng này là kháng sinh nhóm  Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotrigin và sulfonamid.

Nhiễm trùng

Nhiễm Mycoplasma pneumoniae và cytomegalovirrus là nguyên nhân phổ biến tiếp theo gây hội chứng Stevens – Johnson và Lyell đặc biệt ở trẻ em. Tuy nhiên, hình thái lâm sàng chủ yếu là biểu hiện của hội chứng Stevens – Johnson với tổn thương niêm mạc trung bình đến nặng với nhiều vị trí, ít hoặc thậm chí không có tổn thương da.

Các nguyên nhân khác

Một số nguyên nhân hiếm gặp có thể gây hội chứng Stevens – Johnson và Lyell bao gồm vaccin, bệnh hệ thống, chất cản quang, phơi nhiễm hóa chất bên ngoài, thảo dược và thức ăn.

2.1.2. Các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ gây hội chứng Stevens – Johnson và Lyell bao gồm nhiễm HIV, yếu tố gen, bệnh lý miễn dịch có sẵn và có thể là yếu tố vật lý.

Nhiễm HIV: bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ mắc hội chứng Stevens – Johnson và Lyell cao hơn 100 lần so với dân số nói chung. Nguyên nhân của tình trạng nhạy cảm này chưa được biết đầy đủ, có thể do tiếp xúc với nhiều loại thuốc, tính đa dạng, đa hình của gen trong chuyển hóa thuốc, bất thường điều hòa miễn dịch hay sự có mặt của các nhiễm trùng đi kèm.

Yếu tố gen: người mang HLA – B*15:02 ( 7 – 10% người châu Á) tăng nguy cơ bị hội chứng Stevens – Johnson do carbamazepin và các thuốc chống co giật nhân thơm khác như phenytoin, phenobarbital; allele HLA – A*31:01 liên quan với dị ứng carbamazepine thể hội chứng Stevens – Johnson và Lyell ở người Nhật; hay liên quan giữa HLA – B*58:01 và dị ứng thuốc thể hội chứng Stevens – Johnson và Lyell do allopurinol ở cả người châu Á và không phải châu Á.

Tính đa hình của gen: tính đa hình trong gen CYP2C19, mã hóa cho cytochrome P450 dạng iso, có thể làm tăng nguy cơ hội chứng Stevens – Johnson và Lyell khi dùng phenobarbital, phenytoin, hoặc carbamazepin; biến thể khác của CYP2C là CYP2C9*3 có liên quan với việc làm giảm thanh thải phenytoin, có thể liên quan đến tăng nguy cơ dị ứng thuốc nặng ở da do phenytoin. Các tính đa hình của gen khác cũng liên quan như gen quy định IL – 4 receptor, prostaglandin E receptor 3…

Chính vì có sự liên quan khác rõ ràng giữa yếu tố gen dị ứng thuốc nặng hội chứng Stevens – Johnson và Lyell nên việc sàng lọc gen trước khi dùng một số loại thuốc được khuyến cáo như HLA – B*15:02 ở người dân châu Á, Bắc Á nếu sử dụng carbamazepine,HLA – A*31:01 ở tất cả các bệnh nhân trước khi dùng carbamazepine, không phân biệt về chủng tộc hay sắc tộc vì allele này lưu hành trong hầu hết dân số, và allopurinol không nên được kê cho bệnh nhân có mang gen HLA – B*58:01.

Các yếu tố khác: bệnh lý ác tính, thuốc dùng liều cao và nhanh, bệnh lý hệ thống, tia UV hay tia xạ có thể làm tăng nguy cơ dị ứng thuốc.

2.2. Sinh bệnh học

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Stevens – Johnson và Lyell chưa được biết đầy đủ. Tuy nhiên, vài giả thuyết đã được chấp nhận. Các hội chứng Stevens – Johnson và Lyell được cho là hậu quả của phản ứng độc tế bào qua miễn dịch tế bào làm phá hủy các tế bào keratin. Hiện tượng hoại tử thượng bì và bọng nước là do sự chết theo chương trình lan tỏa và toàn bộ chiều dày thượng bì của các tế bào keratin.

Các thuốc có thể kích thích hệ miễn dịch bằng cách gắn trực tiếp lên phúc hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I ( Major histocompatibility complex I – MHC I) và receptor của tế bào T, dẫn đến sự tăng sinh dòng tế bào T độc tế bào đặc hiệu với thuốc, từ đó sẽ tiêu diệt trực tiếp tế bào keratin hoặc gián tiếp thông qua kích thích hoạt động của tế bào khác mà chúng giải phóng ra các chất trung gian hòa tan gây chết như:

–   Hoạt hóa yếu tố gắn Fas trên màng tế bào keratin dẫn đến hiện tượng chết tế bào theo chương trình qua trung gian reeceptor.

–    Các tế bào lympho T độc tế bào giải phóng các protein phá hủy như perfoin và granzyme B khi có sự tương tác giữa chúng với MHC lớp I.

–   Tăng sản xuất các cytokine ( INF – ÿ, TNF – α, các interleukin khác) từ tế bào lympho T và đại thực bào.

–   Tiết các granulysin gây ly giải tế bào từ tế bào lympho T độc tế bào, tế bào diệt tự nhiên được mẫn cảm với thuốc.

3. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

3.1. Lâm sàng

Bệnh nhân có tiền sử dừng thuốc hoặc tình trạng ốm đau. Dùng thuốc thường trước khởi phát triệu chứng từ 1 đến 4 tuần trung  bình là 14 ngày nhưng có thể khởi phát chỉ sau 48h hay muộn hơn thậm chí có thể đến 8 tuần.

3.1.1. Tiền triệu chứng

Sốt thường là trên 39ºC và các triệu chứng giống cúm xuất hiện trước tù 1 đến 3 ngày khi có tổn thương da, niêm mạc. Sợ ánh sáng và ngứa, bỏn rát kết mạc hoặc nuốt đau có thể là triệu chứng sớm của tổn thương niêm mạc. Mệt mỏi, đau cơ và đau khớp có thể có ở hầu hết bệnh nhân.

Ở vài bệnh nhân, ban đầu chỉ là các ban đỏ, tuy nhiên, nếu kèm theo sốt > 38ºC, viêm niêm mạc, đau rát da và xuất hiện bọng nước là những dấu hiệu chỉ điểm tiến triển thành hội chứng Stevens – Johnson và Lyell.

3.1.2. Tổn thương da

Tổn thương da điển hình khởi đầu là các dát đỏ thường giới hạn không rõ, với xuất huyết ở trung tâm, sau vài giờ đến một ngày tổn thương lan tỏa, liên kết lại với nhau thành đám lớn, tổn thương thường ngứa và đau rát nhiều. Tổn thương thường bắt đầu ở mặt và ngực trước khi lan rộng đến các vùng khác và phân bố đối xứng, tổn thương cả lòng bàn tay chân; da đầu hiếm khi tổn thương. Ngoài ra có thể có tổn thương bia bắn không điển hình với trung tâm tối màu hơn.

Khi bệnh tiến triển, dát đỏ lan tỏa sẫm màu do da hoại tử, hình thành các mụn nước, bọng nước; tổn thương có thể trợt diện rộng, giống như bị bỏng, dấu hiệu Nikolsky dương tính, đau rát tại chỗ nhiều.

Tổn thương da thường tiến triển nặng lan tỏa nhanh trong vòng 2 đến 3 ngày, quá trình hồi phục có thể kéo dài từ 2 đến 4 tuần hoặc lâu hơn nếu chăm sóc kém.

3.1.3. Tổn thương niêm mạc

Tổn thương niêm mạc xuất hiện ở khoảng 90% bệnh nhân và có thể trước, cùng hoặc sau tổn thương da. Tổn thương trợt và đóng vảy tiết đau có thể xuất hiện ở bất kỳ bề mặt niêm mạc nào.

Tổn thương niêm mạc miệng và môi ban đầu có thể là các dát đỏ sau xuất hiện bọng nước hoặc các vết trợt kèm theo xuất huyết, có thể được phủ bởi một màng trắng xám nhạt, tổn thương dạng aphthose. Bệnh nhân đau nhiều dẫn đến tình trạng kém dinh dưỡng và nước.

Tổn thương mắt gặp khoảng 80%  bệnh nhân. Hầu hết, tổn thương ở mắt là viêm kết mạc nặng kèm tiết dịch mủ, bọng nước có thể xuất hiện. Loét giác mạc, viêm màng bồ đào trước và viêm toàn bộ mắt có thể gặp, triệu chứng cơ năng là đau và sợ ánh sáng. Những thay đổi ở mắt thường xuyên giảm hoàn toàn nhưng có thể có sẹo, dính ở mi mắt và kết mạc.

Tổn thương sinh dục, tiêt niệu: viêm niệu đạo xuất hiện tới 2/3 trường hợp và có thể dẫn đến rối loạn về tiểu tiện. Trợt sinh dục khá thường gặp. Ở phụ nữ, tổn thương âm hộ, âm đạo có thể dẫn đến di chứng lâu dài như dính, hẹp các môi và âm đạo, tiểu không liên tục hoặc bị bí tiểu, viêm bàng quang tái phát, ứ máu kinh, đôi khi lạc nội mạc tử cung và cổ tử cung ở âm đạo.

Ngaoif ra niêm mạc hầu họng bị ảnh hưởng ở hầu hết các bệnh nhân; niêm mạc của khí quản, phế quản và thực quản ít bị tổn thương hơn, tổn thương của ruột là hiếm gặp.

Giai đoạn cấp của bệnh kéo dài 8 đến 12 ngày và đặc trưng bởi tình trạng sốt dai dẳng, tổn thương niêm mạc nặng, mất thượng bì lan tỏa, đau diện rộng ở vùng mất thượng bì. Tái tạo thượng bì có thể bắt đầu sau vài ngày và thường mất khoảng 2 – 4 tuần.

3.2. Cận lâm sàng

Bất thường về huyết học: thường gặp tình trạng thiếu máu và giảm lympho, ít gặp tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu trung tính gặp ở 1/3 bệnh nhân và có liên quan với tiên lượng kém. Tuy nhiên, việc điều trị bằng corticoid toàn thân có thể kích thích và tăng huy động bạch cầu trung tính vào tuần hoàn. Do vậy, có thể che khuất tình trạng giảm bạch cầu.

Bất thường về sinh hóa: giảm albumin, mất cân bằng điện giải, tăng ure và glucose máu có thể gặp trong những trường hợp nặng, do mất lượng lớn dịch, mất thượng bì và tình trạng tăng chuyển hóa. Nồng độ urea nitrogen > 10 mmol/L và glucose > 14 mmol/L là những dấu hiệu cân nhắc độ nặng của bệnh. Tăng nhẹ nồng độ aminotransferase huyết thanh có thể gặp ở bệnh nhân hội chứng Lyell có viêm gan.

Mô bệnh học: đặc trưng là sự hoại tử của tế bào keratin, từ hoại tử một phần hoặc toàn bộ thượng bì. Trong những tổn thương mới, các tế bào keratin chết theo chương trình là rời rạc thưa thớt ở lớp đáy của thượng bì nhưng trong các tổn thương đã hình thành rõ thì hoại tử toàn bộ bề dày của thượng bì và bọng nước dưới thượng bì có thể xuất hiện. Thân nhiễm quanh mạch của tế bào viêm gồm mô bào và lympho trong đó có nhiều tế bào ái toan ở trung bì nông. Miễn dịch huỳnh quang luôn âm tính.

Nuôi cấy vi khuẩn: vì nguy cơ cao nhiễm khuẩn ở da và nhiễm khuẩn huyết, nuôi cấy vi khuẩn nên được tiến hành ở máu, tổn thương da, niêm mạc. Ở trẻ em, PCR và/ hoặc chẩn đoán huyết thanh nhiễm Mycoplasma pneumoniae.

Các maerker chỉ điểm huyết thanh của hội chứng Stevens – Johnson và Lyell như yếu tố gắn Fas hòa tan, yếu tố gắn CD40 hòa tan, granulysin,…thấy có nồng độ cao trong vài nghiên cứu nhỏ.

4. BIẾN CHỨNG

4.1. Biến chứng cấp tính

Trong những trường hợp hoại tử, mất thượng bì lan tỏa, biến chứng có thể là mất dịch, rối loạn điện giải, sốc giảm thể tích với suy thận, nhiễm khuẩn huyết, kháng insullin, tình trạng tăng chuyển hóa, hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan, hội chứng khoang bụng thứ phát do điều trị bù dịch quá nhiều cũng có thể gặp.

Nguy cơ nhiễm khuẩn ở bệnh nhân hội chứng Stevens – Johnson và Lyell cao, có thể gặp nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, nguyên nhân chủ yếu là tụ cầu vàng và trực khuẩn mủ xanh. Nguy cơ nhiễm khuẩn huyết là cao hơn ở bệnh nhân nhiều tuổi với mất thượng bì trên 30% diện tích bề mặt.

Biến chứng phổi ( viêm phổi, viêm phổi kẽ ) khá thường gặp, một số bệnh nhân có thể gặp tình trạng suy hô hấp cấp tính cần phải thở máy.

Biến chứng dạ dày ruột có thể do hoại tử thượng bì của dạ dày, ruột non hay đại tràng với biểu hiện đau bụng, ỉa chảy, đi ngoài phân đen, một số có thể thủng ruột, lồng ruột.

4.2. Biến chứng lâu dài

Biến chứng lâu dài bao gồm biến chứng da, mắt, niêm mạc và phổi.

Biến chứng về da phổ  biến là tăng sắc tố, rụng tóc, móng mọc lại bất thường, sẹo do loét hậu quả của nhiễm khuẩn hay chăm sóc không đúng.

Biến chứng răng và miệng khá thường gặp với cảm giác khó chịu, khô miệng, viêm lợi và dính, sâu răng và bệnh quanh răng, bất thường mọc răng ở trẻ em.

Biến chứng mắt xuất hiện khoảng 50 – 90% bệnh nhân với có tổn thương mắt cấp tính bao gồm khô mắt, sợ ánh sáng, lông mi mọc vào trong, mạch máu tân tạo ở giác mạc, viêm giác mạc, dính mi – nhãn cầu và sẹo giác mạc dẫn đến giảm thị lực và hiếm khi mù lòa.

Ở phụ nữ, biến chứng lâu dài của âm hộ âm đạo và đường tiết niệu bao gồm dính môi, hẹp lỗ âm đạo, khô âm đạo, rối loạn tiểu, ứ máu kinh và có thể có lạc nội mạc tử cung, cổ tử cung và âm đạo.

Biến chứng phổi về lâu dài gồm viêm tiểu phế quản, phế quản thường kèm tình trạng tắc nghẽn, giãn phế quản và các rối loạn tắc nghẽn khác.

5. TIÊN LƯỢNG VÀ PHONG TÁI PHÁT

5.1. Tiên lượng

Tỷ lệ tử vong chung của bệnh nhân hội chứng Stevens – Johnson và Lyell khoảng 25% với 10% ở bệnh nhân hội chứng Stevens – Johnson và > 30% ở bệnh  nhân hội chứng Lyell. Nhiễm khuẩn huyết, hội chứng suy đường hô hấp cấp tính và suy chức năng đa cơ quan là những nguyên nhân hay gặp nhất với những trường hợp tử vong trong bệnh viện.

Độ nặng của bệnh là yếu tố nguy cơ chính với tình  trạng tử vong trong vòng 90 ngày kể từ khi bệnh khởi phát. Tuy nhiên, nguy cơ tử vong vẫn cao sau 90 ngày đến tận 1 năm sau khởi phát và chủ yếu bị ảnh hưởng bởi tuổi và các bệnh lý phối hợp.

5.2. Phòng tái phát

Tái phát của hội chứng Stevens – Johnson và Lyell có thể xuất hiện nếu bệnh nhân tiếp xúc lại với thuốc gây bệnh.

Bệnh nhân sống sót sau hội chứng Stevens – Johnson và Lyell phải được tư vấn và có kiến thức để tránh tiếp xúc trong tương lai vì nếu tiếp xúc lại có thể dẫn đến tử vong. Các thông tin liên quan thuốc dị ứng nên được ghi lại trên vòng tay, vòng cổ y tế hay hồ sơ dị ứng mà bệnh nhân phải mang theo mọi lúc.

(Tài liệu được biên soạn bởi PGS. TS. Phạm Thị Lan của Bộ môn Da liễu, trường Đại học Y Hà Nội).